书摘战争催生的万能灵药因何没有成为赚钱机器

书摘战争催生的万能灵药因何没有成为赚钱机器?

  战争导致大量军人和平民伤亡,为了救治伤员,在战争期间医药研究的效率也达到了空前的高度。在第二次世界大战中,美国仅次于曼哈顿计划的第二大研究计划就是青霉素的研制,为了研制它,美国主要的药厂和很多大学都被动员了起来。当然,这种被誉为万灵药的抗生素的发明,不仅离不开一位英国医生的重大发现,更离不开始19世纪末的制药业革命。

  东西方在很长的时间里在制药学上没有太多的差异,都是利用天然矿物质或者动植物中某种未知的有效成分,或者将各种药物的原材料混合生成新的药物。然而,那些药物的疗效其实很难验证,即使有效,原因也不清楚。例如,早在古希腊医师希波克拉底的时代,人类已经使用柳树皮煮水退烧了,但是并不清楚这种治疗方法的原理,更不用说找到其有效成分。类似地,中国古代虽然记载了用青蒿等草药能治疗疟疾,但是并非所有的青蒿都管用,是哪一种管用、什么成分管用,过去没有人说得清。在化学实验兴起之后,药物学家才开始从天然物中提炼纯粹的药物,制药业的革命由此开始。

  从柳树皮到阿司匹林世界上第一款热销全球的药品是阿司匹林,它的有效成分水杨酸在柳树皮中也有。那么,阿司匹林和柳树皮有什么不同呢?这就要从阿司匹林(Aspirin)的发明过程说起。

  1763年,牛津大学沃德姆学院的牧师爱德华·斯通(Edward Stone,1702—1768)首次从柳树皮中发现了有效的药物成分水杨酸,这种物质可以退烧止痛。斯通向当时的英国皇家学会提交了他的发明,但是当时的化学合成技术不发达,他制造不出药品。又过了将近一个世纪,法国化学家格哈特(Charles Frédéric Gerhardt,1816—1856)于1853年在实验室里合成出了乙酰水杨酸。由于当时还没有完善的分子结构理论,因此,格哈特对这种合成出来的化合物的成分并不十分了解。几年后,格哈特在做实验时不幸中毒去世,对水杨酸的研究也就自然终止了。

  事实上,水杨酸是不能直接服用的,从它的名字就可以看出它是一种酸,对胃的刺激非常大,过量服用甚至会导致死亡。因此,有效成分和药物是两回事。格哈特去世几年后,德国许多科学家开始研究乙酰水杨酸的分子结构,并致力于合成这种既含有水杨酸成分,又没有副作用或者副作用比较小的药物,而这个过程经历了40多年的时间。

  1897年,德国拜耳公司的化学家费里克斯·霍夫曼(Felix Hoffmann,1868—1946)经过多年研究,把合成出来的含有水杨酸有效成分的水杨苷经过一些小的修改之后,合成了对胃刺激相对较小的镇痛药乙酰水杨酸,并被拜耳公司命名为阿司匹林,这个名字来自提炼水杨苷的植物旋果蚊草子的拉丁文名称(Spiraea ulmaria)。霍夫曼研究阿司匹林的初衷其实很简单,就是给他的父亲治病。霍夫曼的父亲是一位风湿病患者,饱受病痛折磨,而当时各种含有水杨酸的止疼药物,虽然能缓解父亲的病痛,却带来了新的痛苦,因为那些药物酸性太强,对胃的伤害极大,以至于他父亲服药后就胃痛不已,还经常呕吐。所以霍夫曼在发明阿司匹林时,就将重点放在了减小副作用上。

  经过改进后,早期的阿司匹林副作用依然不小,以至于拜耳公司曾经想叫停这种药。好在当时很多诊所的医生试用后发现它效果良好,拜耳公司才在两年后正式开始出售它。虽然当时这种药有专利保护,但是由于阿司匹林普遍受到欢迎,因此世界各药厂竞相仿制。特别是在1917年拜耳公司的专利到期之后,全世界的药厂为了争夺阿司匹林的世界市场,展开了激烈的竞争,这让阿司匹林成了第一款在全世界热销的药品。1918年,欧洲爆发了大瘟疫(西班牙型流行性感冒),阿司匹林被广泛用于止痛退烧,为战胜瘟疫发挥了巨大的作用。

  阿司匹林最大的副作用是对胃的刺激,为了解决这个问题,今天大部分阿司匹林都被做成了肠溶药片,从而大大降低了副作用。后来人们还发现阿司匹林对血小板凝聚有抑制作用,可以降低急性心肌梗死等心血管疾病的发病率。在阿司匹林被发现的一个多世纪里,它一直是全世界应用最广泛的药物之一,每年的使用量约4万吨。

  非常遗憾的是,发明了阿司匹林的霍夫曼生前并没有得到应有的尊重,因为他还发明了另一种药——海洛因。霍夫曼本希望发明一种神经止痛药剂取代吗啡,作为药效显著而成瘾性较小的阵痛止咳药物,但是没想到这个发明后来给人类带来了巨大的灾难。他背负了太多本不应由他背负的道义上的责任,他一生未婚,也没有留下子嗣,于1946年孤独地死去。作为阿司匹林的发明人,他减轻了无数患者的病痛,但他的一生却几乎是在骂名中度过的。

  虽然柳树皮和阿司匹林都含有退烧止痛的有效成分水杨酸,但它们不是一回事,这种不同至少体现在4个方面:成分不同。真正用于临床的药品和原始的原材料虽然都含有类似的有效成分,但它们毕竟是不同的物质,成分并不完全相同。柳树皮煮水得到的是一种酸,而阿司匹林是它的乙酰衍生物,并不完全相同。在后面介绍青霉素时,大家可以进一步看到这种区别。

  副作用不同。中国有句俗语,“是药三分毒”。今天,美国食品药品监督管理局(FDA)批准新药的原则首先是无害(临床第一期实验的目标),然后才是有效(临床第二期实验的目标)。像柳树皮这种含有很多物质、性质不明的原材料,直接使用是很危险的。比如今天使用的局部麻醉剂普鲁卡因是从古柯叶中提炼的,副作用并不大,但是如果直接服用古柯叶的成分古柯碱(也就是可卡因),则会染上毒瘾,副作用巨大。

  药效不同。一种植物中或者几种植物中即便有一些有效的药物成分,通常含量也很低,直接服用疗效有限。即使有效,也很难验证疗效是来自药物还是患者的心理作用。只有搞清楚药物的机理,找到有效成分,利用它制造出副作用小的药品,才有实际意义。一个很好的例子就是屠呦呦发明青蒿素的过程。虽然青蒿素这种药中有“青蒿”二字,但其实真正的青蒿里面并不含青蒿素,提取青蒿素使用的是和青蒿类似的植物黄花蒿,这一点屠呦呦自己写文章做了说明。事实上,西晋时提到青蒿煮水治疟疾的葛洪,还分不清青蒿和黄花蒿的区别,它们的区别在北宋时才被发现。而很多时候,由于炮制的方法不当,黄花蒿中的有效成分已经部分或者全部被破坏了。因此,屠呦呦发明的青蒿素是一种药品,疗效是稳定的,而采用各种蒿草土法炮制的药品,疗效并没有保障。

  成本不同。从天然物中提取药物,通常成本极高。在了解了药品的有效成分后,就可以人工合成,这是今天制药采用的普遍方法,也是药品得以普及的原因。

  从水杨酸到阿司匹林的发明过程,体现出了制药科技进步的过程。现代制药业的成就都是基于对两种信息的准确把握,即对病理的了解和对药理的了解。阿司匹林是制药业革命的开始,而在这场革命中,最成功的药品当属青霉素了。

  万灵药青霉素以青霉素为代表的抗生素可能是迄今为止人类发明的最有效的药品,它解决了长期困扰人类的细菌感染问题。在抗生素被发明之前,细菌感染一直是人类致死的主要原因之一,无论什么名医对此都束手无策。虽然在19世纪巴斯德等人找到了细菌致病的原因,但当时所能做的也不过是避免细菌感染的发生而已,如果真的感染上某些致病的细菌,医生也束手无策。

  第一次世界大战期间,因为细菌感染而死亡的士兵比直接死于战场的还要多。当时医生能够做的就是给伤员的伤口进行表面消毒,但是这种救护方法不仅效果有限,有时还有副作用,常常加重伤员的病情。当时,英国医生亚历山大·弗莱明作为军医到了法国前线,目睹了医生们对细菌感染无计可施的困境,战后回到英国他开始研究细菌的特性。弗莱明的想法和当时大部分医生不太相同,他认为既然感染来自病原细菌,就要从根本上寻找能够将细菌杀死的药物,而不是在伤口上涂抹消毒剂。

  人们通常把青霉素的发明归结于弗莱明的一次偶然发现。1928年7月,弗莱明照例要去休假,他在休假前培养了一批金黄色葡萄球菌,然后就离开了。但是,或许是培养皿不干净,或者是掉进了脏东西,等到弗莱明9月份回到实验室时,发现培养皿里面长了霉。做网赌代理安全吗弗莱明是一个有心人,他仔细观察了培养皿,发现霉菌周围的葡萄球菌似乎被溶解了,他用显微镜观察霉菌周围,证实那些葡萄球菌都死掉了。于是,弗莱明猜想会不会是霉菌的某种分泌物杀死了葡萄球菌,弗莱明把这种物质称为“发霉的果汁”(mould juice)。为了证实自己的猜测,弗莱明又花了几周时间培养出更多这样的霉菌,以便能够重复先前的结果。

  9月28日早上他来到实验室,发现细菌同样被霉菌杀死了。经过鉴定,这种霉菌为青霉菌(Penicillium Genus),1929年弗莱明在发表论文时将这种分泌的物质称为青霉素(penicillin),中国过去对这种药物按照发音翻译成盘尼西林。

  故事到这里并没有结束,弗莱明证实青霉素的杀菌功能,仅仅是人类发明青霉素这种药品漫长过程中迈出的第一步,而不是一个终结,实际情况要复杂得多。弗莱明发现的“发霉的果汁”有点像我们前一节讲的柳树皮煮出来的水,虽然有药用成分,但和成品药还是两回事。接下来的10年里,弗莱明一直在研究青霉素,但没有取得什么进展。这里面有很多原因。一方面,弗莱明不是生物化学专家,也不是制药专家,因此一直没能搞清楚青霉素的有效成分,更没能分离提取出可供药用的青霉素。另一方面,弗莱明培养的青霉素药物含量太低,每升溶液中只有两个单位的青霉素。想想今天每针注射都有20万单位,就知道那种低浓度的“果汁”是多么不实用。总之,单靠弗莱明偶然的发现,以及他后来10年的努力,是得不到青霉素的。

  所幸的是,就在弗莱明想要放弃对青霉素的研究时,另一位来自澳大利亚的牛津大学病理学家、德克利夫医院一个研究室的主任霍华德·弗洛里接过了接力棒。和弗莱明不同的是,弗洛里精通药理,更重要的是,他有非凡的组织才能,手下有一批能干的科学家。1938年,弗洛里和他的同事、生物化学家钱恩(Ernst Chain,1906—1979)注意到了弗莱明的那篇论文,于是从弗莱明那里要来了霉菌的母株,并开始研究青霉素。

  弗洛里等人很快就取得了成果,他实验室里的科学家钱恩和爱德华·亚伯拉罕(Edward Abraham,1913—1999)终于从青霉菌中分离和浓缩出了有效成分—青霉素。当然,从霉菌中分离出的少量的青霉素,和得到足够多的青霉素用于实验,完全是两回事。这时,弗洛里的组织才能就体现出来了,他以每周两英镑的超低薪水雇用了很多当地的女孩,她们每天只从事一项简单的工作——培养青霉菌。由于没有足够多合适的容器,这些女孩就在牛津大学里把能找到的各种瓶瓶罐罐都用上了,包括牛奶瓶、罐头桶、厨房用的各种锅,甚至浴缸。当时人们都说,这些“青霉素女孩”(penicillin girls)把牛津大学变成了霉菌工厂。有了稳定的青霉菌供应,弗洛里实验室里的另一位科学家诺曼·希特利(Norman Heatley,1911—2004)最终研制出一种青霉素的水溶液,并且调整了药液的酸碱度,这才使得青霉素从霉菌的一部分变成了能够用于人和动物的药品。

  1940年夏,弗洛里和钱恩用了50只被细菌感染的小白鼠做实验,其中25只被注射了青霉素,另25只没有注射,结果注射了青霉素的小白鼠活了下来,没有注射的则死亡了,实验非常成功。不过,动物实验虽然完成了,但将青霉素用于人的临床试验却迟迟无法开展,因为钱恩等人分离和提取的青霉素剂量太小,不够进行人体试验。这一年的冬天,当地的一名警官因细菌感染需要用青霉素治疗,虽然一开始的治疗显示出了疗效,但是弗洛里手上所有的青霉素很快就用完了,最终没能保住这位警官的性命。

  弗洛里和钱恩等人意识到单凭牛津大学的条件,无法完成青霉素药品化的工作,于是找来了英国著名的制药公司葛兰素[Glaxo,即今天的葛兰素史克(GlaxoSmithKline)]和金宝毕肖(Kemball Bishop,后来卖给了辉瑞制药)等英国著名的药厂参与研究。但是英国当时在二战初期遭到了重创,英国的制药公司已经没有能力独立解决量产的问题。于是,弗洛里决定将研究团队一分为二,他和希特利去美国寻求盟友的帮助,钱恩和爱德华·亚伯拉罕留在英国继续搞研究。

  在美国,弗洛里和当地的科学家合作解决了提高青霉素产量的难题。首先,他们发现用当地的玉米浆代替原来的蔗糖液做培养液,可以将产量提高20倍,青霉素每升培养液可提取40个单位。后来,一个偶然的机会,一位叫玛丽·亨特的实验人员在水果摊上找到了一种长了毛的哈密瓜,发现上面的黄绿色霉菌已经长到了深层,就把它带回了实验室。弗洛里检查了哈密瓜上的绿毛,发现这是能够提炼青霉素的黄绿霉菌。采用了新的菌种,再加上后来的射线照射处理,青霉素的产量提高了1000倍,每升可提取2500单位。

  到此为止,青霉素依然停留在实验室的水平,要生产出药品,还需要很多制药公司共同努力。此时,弗洛里的组织才能再一次发挥作用,他开始在美国广泛地寻找合作研制青霉素药品的制药公司。这个过程非常曲折,我们就不赘述了。最终,弗洛里在和十多家制药公司接触之后,终于说服了默克、辉瑞、施贵宝和礼来4家制药公司共同研制和生产青霉素。不过,这4家公司的工作开始时是独立进行的,虽然共享一些研究成果,但是彼此并没有合作。如果照此下去,青霉素的药品化过程还需要很多年。

  青霉素药品最终被发明并量产得益于战争。1941年底,太平洋战争爆发,美国卷入了第二次世界大战,这时默克和辉瑞等各大药厂才开始携起手来。青霉素的研制和生产同时得到了政府的巨大支持,这个项目是美国在二战期间仅次于曼哈顿计划的重要项目。最终,美国十几家药厂的上千名工程师通力合作,克服了一个又一个困难,终于使得青霉菌的浓度又增长了近百倍,而工程师也解决了量产青霉素的很多技术难题,工人们则夜以继日地生产。到诺曼底登陆时,每一位盟军伤员都能用上青霉素了。由于有了青霉素,英军虽然在第二次世界大战中参战的人数和第一次世界大战相当,但是死亡人数下降了很多。

  当弗洛里等英国科学家在美国合作研制药品化青霉素的时候,他留在英国的同事爱德华·亚伯拉罕通过对青霉素杀菌机理的研究,在1943年发现了青霉素中的有效成分青霉烷,这就可以使药用青霉素保留有效的成分而滤除各种有害的杂质。从此,生产青霉素不再需要培养霉菌。

  青霉素的发明被授予了两次诺贝尔奖,第一次是1945年的诺贝尔生物学或医学奖,授予了弗莱明、弗洛里和钱恩三个人。弗莱明的贡献是发现了青霉素这种物质,而弗洛里和钱恩则是发明了药用的青霉素。当然,在后一个过程中有很多人做出了巨大的贡献,但遗憾的是,诺贝尔奖有一个传统,每个奖授予的人数不超过三个人,因此,像希特利和爱德华·亚伯拉罕等为青霉素的发明做出巨大贡献的科学家只能与该奖无缘了。和青霉素有关的第二个诺贝尔奖被授予了霍奇金,她因为破解了青霉烷的分子结构而获得1964年诺贝尔化学奖。霍奇金后来还取得了两项诺贝尔奖级的研究成果—发现了维生素B12的分子结构和胰岛素的分子结构,为后来人工合成胰岛素治疗糖尿病做出了巨大贡献。

  在发明青霉素的过程中,很多人体现出的高风亮节让我们感动。作为主要的发明人,弗洛里等人原本可以通过发明专利获得巨大的财富,但是他觉得自己作为一名救死扶伤的医生,从中拿钱是不道德的,便没有申请任何专利,而是把技术完全公开。另一个可以通过专利获利的是当时默克公司的老板乔治·默克,他的公司在青霉素药品化和量产方面有很多知识产权,但是他当时担任美国负责统筹战时药品供应的官员,觉得自己需要做一个表率,因此让默克公司放弃了对青霉素知识产权的诉求,允许没有参加研制的公司参与生产青霉素,这使得青霉素很快在全世界普及。此外,长期资助世界医疗发展的洛克菲勒基金会对促成英美两国在青霉素研究上的合作起到了很大的作用,它不仅在二战之前就为弗洛里团队的科研提供了一些资金,还出钱促成了弗洛里和希特利的美国之行。

  二战后,人类发明了很多新型的抗生素,包括头孢类抗生素,而头孢的发明者恰恰是研制青霉素的两位元勋爱德华·亚伯拉罕和希特利。爱德华·亚伯拉罕后来通过头孢的发明专利成了亿万富翁,他把很多钱捐给了母校牛津大学。他也曾经提出把8000万英镑的巨资分给希特利(这笔钱在当时超过很多小国的GDP),但是后者没有拿,理由是牛津大学给他的薪水足够生活了。从这些对青霉素的发明做出巨大贡献的人身上,我们看到了人性善的一面。

  抗生素的出现使得人类的平均寿命增加了10年,更重要的是,人类从此对医生有了信心。从各种角度看,青霉素都称得上是人类有史以来发明的最重要的药品。通过药用青霉素的发明,我们可以看出,研制出一款新药,是一个非常复杂的过程,带有偶然性的发现只是第一步,接下来还需要了解它的药理及有效成分,并且最终通过化学的方法提炼或者合成纯净的药品。这个过程从本质上讲是一环套一环破解信息的过程,当一种物质的药理信息得以破解,尤其是当它的分子结构得以破解,人类就可以合成各种药品,而最难合成的则是我们自身(或者动植物)产生的、非常复杂的有机物,比如胰岛素和大分子的维生素。